编者按：科研设计岂能尽如人意？一不小心就会与阴性结果来个“浪漫邂逅”，然而阴性结果不等于没有意义，哥伦布使用错误的世界地图寻找东方黄金国，却意外地发现了美洲新大陆。伟大的失败有时候能导向伟大的成功，当然更有可能这只是个令人沮丧的失败而已。近期，AME旗下TranslationalCancerResearch杂志邀请来自TheUniversityofTexasMDAndersonCancerCenter泌尿肿瘤科AmadoJ.Zurita医生对一个发表在JournalofClinicalOncology的阴性结果研究做解读（研究摘要如下），并邀来了中国中医科学院尹学来博士来翻译该文章，下面让我们来看看隐藏在这些Negative背后的Positive意义吧。
摘要：前列腺癌三期随机双盲试验，比较“舒尼替尼＋强的松”和“强的松＋安慰剂”在进行性转移趋势抵抗型前列腺癌(mCRPC)治疗中的效果。
试验设计：位在多西他赛化疗之后的进行性mCRPC男性病人，随机以2:1的比例分成两组，接受37.5mg/d的舒尼替尼（试验组）或者安慰剂（对照组），并每天两次口服5mg强的松。主要评估指标为总生存期，次要评估指标为无进展生存期。
试验结果：多西他赛耐药的mCRPC病人，强的松在添加舒尼替尼之后，并没有提高总生存率。抗血管新生疗法在mCRPC病人中的疗效仍有待调查。
抗血管新生能否成为前列腺癌治疗的新方法？
在过去的几年里，对晚期前列腺癌的认知突飞猛进，因此治疗方法也是日趋多变。比如：雄激素生物合成抑制剂醋酸阿比特龙、雄激素受体拮抗剂恩杂鲁胺、细胞毒性化疗药物多西他赛及卡巴他赛、免疫治疗的sipuleucel-T疫苗和α粒子放射性药物镭，以上这些治疗均可提高患者的总体生存率（OS），其中部分病例在三期临床试验中显示：可改善晚期去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者的临床症状。然而雄激素信号抑制剂以及化疗主要针对的是肿瘤细胞，镭尤其是sipuleucel-T疫苗很可能是通过调节肿瘤微环境起作用，其中包括调控原发肿瘤和转移肿瘤中免疫细胞和其他基质细胞的成分。因此靶向前列腺癌微环境中成分对肿瘤进展及生存预后可能有着重大意义。
充足的血供是肿瘤的生长关键，而肿瘤的类型及状态在某种程度上决定了血供。肿瘤血供是通过肿瘤血管新生的途径而形成。抗血管新生药物主要通过影响肿瘤相关的血管而逐步“饿死”肿瘤。这些药物大部分是抑制肿瘤血管形成的关键调节物—血管内皮调节因子（VEGF）信号途径。数种靶向VEGF的药物（如：抗-VEGF单克隆抗体中的贝伐单抗、合成的VEGF抑制剂中的阿柏西普以及多重络氨酸激酶抑制剂（VEGFRTKi）中的索拉菲尼、舒尼替尼、帕唑帕尼、阿西替尼、凡德他尼、卡博替尼和瑞戈非尼）已经被批准单用或联合化疗用于对传统化疗不敏感的实体瘤，比如晚期肾癌、胰腺神经内分泌瘤、甲状腺髓样瘤以及肝癌。但是目前使用抗VEGF疗法对前列腺癌的临床对照试验结果却令人失望。
目前VEGF抑制剂联合以多西他赛为基础的一线化疗来治疗去势抵抗性前列腺癌正在实验当中。在二期临床试验,贝伐单抗和舒尼替尼联合多西他赛时显示出一定的活性。然而CALGB和VENICE的三期临床实验结果显示：尽管贝伐单抗可以增加无进展生存期（PFS）和总有效率（ORR），但无论是贝伐单抗还是阿柏西普在联合多西他赛和强的松相对于单用多西他赛或强的松都不能增加总体生存率（OS）。
一项二期研究结果显示：无论是初次化疗还是肿瘤进展的的患者使用多西他赛后，单一使用索拉菲尼、舒尼替尼和西地尼布，效果均有限。有趣的是，PSA的变化与疗效（比如疼痛程度或检查扫描结果）并不一致。在4周序贯停药2周的化疗方案中PSA一直在增长。以上部分试验在早期时使用PSA作为主要结局指标，导致了这些试验过早结束。然而，单用贝伐单抗在mCRPC患者中并没有显示出临床意义。
Michaelson等人报道了一项关于mCRPC三期临床试验(SUN)：使用舒尼替尼联合强的松以及安慰剂联合强的松的情况。和上述CALGB和VENICE研究不同，在此研究中，舒尼替尼是主要治疗手段，并无其他化疗的介入，而挑选的病人在此前接受多西他赛方案，治疗失败。名患者随机按2:1比例分为强的松基础上加用舒尼替尼或者安慰剂两组。使用OS为主要结局指标在两组之间并没有显著差异（13.1月vs11.8月P=0.），使得本研究在第二次中期分析时被终止。但舒尼替尼在第二结局指标PFS（5.6月VS4.1月P≤0.）和ORR(6%vs.2%,P=0.04)却表现更佳。需要指出的是，由于毒性和高剔除率，终止率为37%。如何解释由于治疗肿瘤引起的PSA升高，因为这会影响到对结果的评判，因此这项研究结果还没有正式的评价。
来自舒尼替尼和多西他赛和贝伐单抗/阿柏西普的三期临床实验结果显示，对mCRPC患者来说，抗血管内皮生长因子无论是单用还是联合多西他赛的治疗并非是起主导作用。临床经验表明在mCRPC患者中多靶点酪氨酸激酶抑制剂，尤其是舒尼替尼在单一使用时比VEGF配体阻滞剂更有活性。但只有少数患者获益。问题依然存在，比如说：如何界定治疗方式的有效；在疾病的自然进程中何时应用抗血管新生药物以使患者获益最大。以目前的知识还无法回答这些问题。尽管目前已经证实肿瘤的发生与血管新生密切相关以及前列腺癌在去势抵抗阶段以雄激素信号的适应性演变为特征，但是在肿瘤微环境和宿主中的这些演变，如何在促进血管增生及抗血管增生之间达到平衡以及终末期肿瘤进展是否会促进肿瘤血管新生又知之甚少。此外，前列腺癌对骨骼的趋化性以及准确地评估前列腺癌具有一定的难度，而骨环境中由于治疗引起的改变使得这种特征颇受质疑。
但是，部分mCRPC患者中存在血管新生机制虽然只是臆测但又有一定的合理性。因此这部分人可能对血管新生抑制药物更加敏感。比如。使用舒尼替尼的患者中有10%-20%经骨扫描证实显示出有效，但是对生存结果却没有影响。此外，转移灶中也极其依赖着血管新生。比如mCRPC患者中最常见的转移灶淋巴中就可以说明这一点。CALGB和SUN试验均显示ORR有显著增加。
由于试验时间限制、贝伐单抗和舒尼替尼对去势敏感的患者（主要是高危前列腺癌）等原因，而影响了数据，目前数据表明早期使用血管内皮生长因子靶向治疗并不比在去势抵抗阶段获益更大。尽管只有少数病人获益，但是依然能表明血管增生抑制剂能有效治疗前列腺癌患者。
那么增加这些药物的效果的方法有哪些呢？一个显而易见是方法是发现倚赖血管新生的肿瘤微环境中的分子和基因标记。但是多年的研究所得甚少。由于前列腺癌的动物模型和人前列腺癌的存在异质性，因此临床样本数据最好来源于患者。另一个方法是多靶点药物的开发应用或者联合其他药物，在血管新生及肿瘤进展过程中阻滞除VEGF外的信号通路；也可以对血管新生抑制的适应性抵抗机制研究。一种满足以上条件的药物便应运而生：卡博替尼。它能有效抑制VEGF受体和肝细胞生长因子（HGF）受体，并增加mCRPC患者放疗敏感性及缓解疼痛。HGF受体已经被证实参与逃逸VEGFR抑制并调节前列腺癌原发灶和骨转移中宿主细胞两者之间的交叉信号。因此毋庸置疑，卡博替尼会成为正在mCRPC患者中进行着三期临床试验的药物。此外抗血管新生药物联合免疫药物和调节骨转移药物也可证实是有效的。
毒性是最关键的问题，是因为由于mCRPC患者大多为老龄患者并合并有其他疾病。在CALGB试验中，使用贝伐单抗引起的治疗相关性死亡大于疾病引起死亡（4%vs.1.2%）。在SUN试验中，27%患者由于毒性放弃使用舒尼替尼，这很可能会影响OS。研究显示突然中断使用抗血管新生药物可能会使肿瘤血管新生因子“反弹”性升高。因此在肿瘤进展前维持或加大血管新生抑制剂可能会产生一定作用。SUN中8%的患者将舒尼替尼药物自行逐步减量，这极大地影响了实验结果。因为是否使用少剂量的抗血管药物，就足够起到抗前列腺癌作用，这种观点还没有被证实。
尽管目前受到有效性、毒性和价格的限制，但是依照目前的数据来看，抗血管新生抑制剂依然是治疗前列腺癌的潜力股。希冀以后的临床研究是基于合理的联合，这种联合应该是强效但窄谱的（使得毒性最小化）血管新生抑制剂，以靶向特定类型及不同临床分期的前列腺。展望未来，新一代的分析技术能快速明确前列腺癌始动基因和分子网络。从而使前列腺癌患者无论是应用血管新生抑制剂还是其他疗法都能最大获益。
笔者
AmadoJ.Zurita，Dept.ofGenitourinaryMedicalOncology,TheUniversityofTexasMDAndersonCancerCenter,Houston,USA
译者
尹学来，中国中医科学院博士生，师从中西医结合泌尿外科专家张亚强教授，专业方向为中医药治疗泌尿外科疾病，中医药治疗前列腺癌。
杂志介绍
TranslationalCancerResearch(《癌症转化研究》，简称TCR杂志；PrintISSN:-X;OnlineISSN-,鏈�濂界殑娌荤枟鐧界櫆椋庣殑鍖婚櫌鍖椾含娌荤枟鑴搁儴鐧界櫆椋庣殑鍖婚櫌
