年3月12日~15日，美国妇科肿瘤学会（SGO）年会在华盛顿顺利召开，大型临床Ⅲ期SOLO2研究在本次会上公布了研究数据。结果证实在铂类敏感的复发卵巢癌患者中，二磷酸腺苷核糖聚合酶（PARP）抑制剂奥拉帕利单药维持治疗较安慰剂组显著改善患者无进展生存期（PFS），为卵巢癌的临床诊疗提供了新的治疗手段与循证证据。本版将详细介绍研究内容，并同时特邀中华医学会妇科肿瘤分会副主任委员、中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会副主任委员、中山大学肿瘤防治中心刘继红教授对研究进行点评，同时刘继红教授也是SOLO2研究中国的主要研究者（PI），从而让广大读者较好地理解研究结果、明确PARP抑制剂奥拉帕利的使用策略及其为卵巢癌患者带来的生存获益。
研究详情
SOLO2研究的方方面面
研究背景
SOLO2（ENGOT-Ov21）研究评价了口服PARP抑制剂奥拉帕利制剂在铂类敏感的复发卵巢癌患者中的疗效和耐受性，旨在确证既往一项临床Ⅱ期研究在所有铂类敏感的复发卵巢癌患者中获得的阳性结果，其中拥有BRCA1/2突变的患者口服奥拉帕利mg，2次/日在PFS方面有最大获益。
研究概况
该研究为随机、双盲临床Ⅲ期研究，纳入例BRCA1/2突变的铂类敏感复发卵巢癌患者，患者近期进行了≥2线铂类为基础的化疗，例患者接受了受试药物治疗，以2︰1随机分组，奥拉帕利（mg，2次/日）组例，安慰剂组99例。
主要终点为研究者评估的PFS，独立中心盲法评估（BICR）用于PFS敏感性分析。关键次要终点为至首次后续治疗或死亡时间（TFST）、至二次进展时间（PFS2）、至二次后续治疗或死亡时间（TSST）、总生存期（OS）、安全性以及健康相关生活质量（HRQoL）。
入组患者情况
两组患者特征匹配良好，奥拉帕利和安慰剂组患者入组时部分缓解率分别为54%和53%、无铂类间期＞6~12个月的比例均为40%、既往化疗≥3线的比例分别为43%和37%。
研究结果
结果显示，在铂类敏感的复发卵巢癌患者中，与安慰剂组相比，PARP抑制剂奥拉帕利单药维持治疗显著改善了无进展生存期（PFS）。其中，研究者评估的中位PFS（图1）延长至19.1个月（安慰剂组5.5个月），BICR中位PFS（图2）更达到30.2个月（安慰剂组5.5个月）。总生存数据目前尚未获得。
图1研究者评估PFS的生存曲线
图2BICR评估PFS的生存曲线
安全性数据
安全性耐受性分析结果显示，奥拉帕利组的毒性除了贫血（总体发生43.1%，≥3级19.5%）外，多数都是低级别：恶心75.9%（≥3级2.6%）、疲劳37.9%（≥3级1.0%）、呕吐37.4%（≥3级2.6%）、腹泻32.8%（≥3级1.0%）、中性粒细胞减少11.8%（≥3级2.6%）、血小板减少8.2%（≥3级0）。因毒性中断治疗者占10.8%。患者报告的转归未显示奥拉帕利治疗后的试验转归指数评分较基线的变化变差。
专家点评
新药物、新证据为卵巢癌患者带来新希望
刘继红教授
中山大学肿瘤防治中心刘继红
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我国卵巢癌BRCA基因突变阳性率较高，临床治疗需要更多药物选择
流行病学数据显示，在存在BRCA基因突变人群中，乳腺癌及女性卵巢癌、男性结直肠癌的发病风险相对较高。多项研究结果表明，是否具有BRCA基因突变患者的预后相对不同，并且BRCA的状态和治疗的疗效也是密切相关的。
中国首个卵巢癌BRCA突变多中心研究于年10月底公布于年国际妇科癌症协会（IGCS）年会。数据显示，纳入未经筛选的例上皮性卵巢癌患者中，BRCA基因突变率为28.45%。
由此，提高对BRCA基因检测的重视度、加强寻找针对这一靶点的有效治疗药物，都是临床实践中所面临的重要问题。
2
PARP抑制剂助力卵巢癌的精准治疗
PARP抑制剂的治疗应用中，通过抑制PARP从而影响DNA单链断裂（SSB）损伤修复，大量损伤的单链DNA在DNA复制过程中转变成DNA双链断裂（DSB），而这种DSB可通过同源重组（HR）进行修复。但如过存在同源重组修复障碍（HRD），细胞则无法完成DNA断裂修复，从而导致细胞死亡。
基于“使DNA双链断裂而不能有效地进行同源重组来修复细胞缺陷”这样的机制，PARP抑制剂能够有效地发挥抗肿瘤的作用。
近几年开展的一系列卵巢癌临床研究已经证实，PARP抑制剂能使BRCA基因突变阳性的卵巢癌患者预后显著改善，多项后续研究的结果令人期待。
目前，PARP抑制剂中唯一一个已经上市的药物即为奥拉帕利，其于年12月分别在美国及欧洲获得批准用于BRCA基因突变阳性的卵巢癌患者。
3
首个奥拉帕利用于卵巢癌维持治疗的Ⅲ期临床研究，为卵巢癌治疗再添新证
奥拉帕利维持治疗的疗效得到证实
SOLO2研究为第一项用于探究奥拉帕利维持治疗铂类敏感复发性卵巢癌且有BRCA1/2突变患者疗效与安全性的国际多中心大型Ⅲ期临床研究。在研究开始之初就令人期待。
本次大会公布的结果证实，无论是在研究者评估还是BICR评估中，接受奥拉帕利进行维持治疗组的卵巢癌患者PFS均得到显著改善。同时，TFST、PFS2和TSST结果进一步支持了PFS的获益。
本研究体现了奥拉帕利在卵巢癌维持治疗中发挥的作用，在今后的临床实践当中为患者提供了更多的治疗选择。同时，充分的循证研究数据也为临床医生临床策略的制定提供了充分的依据和信心。
不良反应可控，患者治疗的安全性得到保证
对于晚期肿瘤患者来讲，追求临床疗效的同时，不能忽略药物的不良反应（AE）。在SOLO2研究提供的安全性数据中可以看出，除了贫血，药物的毒性绝大多数都是低级别AE。同时，维持治疗的成功将有效延长患者无铂间期，避免接受化疗带来更大强度的毒性反应，有效地提高卵巢癌患者的生活质量。
小结SOLO2研究是在BRCA基因突变的铂类敏感患者中开展的第一项维持治疗大型Ⅲ期研究。通过对研究详细数据的梳理介绍和刘继红教授对该研究为卵巢癌患者带来意义的点评，全面证实了奥拉帕利在卵巢癌化疗后维持治疗的优势和必要性。可以看出，奥拉帕利为卵巢癌患者的临床实践提供了新的选择，今后也将发挥更大的作用，造福于更多卵巢癌患者。（心泽整理）
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