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在经历年诺贝尔生理学或医学奖、多款PD-1/PD-L1抑制剂药物国内上市的情况下，PD-1/PD-L1抑制剂终于走进了大众的视野，成为更多患者在癌症治疗时的另一种选择。虽然PD-1已经获批了数十个复发性或难治性的恶性肿瘤，成功提高了缓解率和生存期。但却有一个问题始终困扰着研究人员：仅对20%~40%的患者有效。

如何提高有效率，让更多的患者能够用上这一“抗癌神药”，科学家们想出了很多对策：提前检测患者的PD-L1水平，通过TMB来预测免疫疗效等等……

近日，医院的周彩存教授团队也在这方面取得了突破性的进展，他们将目光转向肿瘤微环境中，通过使用低剂量的阿帕替尼调节肿瘤微环境，可以有效地增强PD-1/PD-L1抑制剂在肺癌中疗效。相关的论文也于2月12日，发表在最新一期的《CancerImmunologyResearch》上。

肿瘤微环境与免疫治疗的暧昧关系

如果把肿瘤比喻为一栋楼，那么这栋楼所处的小区以及邻居就是肿瘤微环境。具体来说，肿瘤微环境是由一部分肿瘤细胞以及与癌症相关的成纤维细胞、免疫细胞、以及细胞的分泌产物和细胞外基质等成分组成。

早在20世纪80年代，人们就已经意识到了肿瘤微环境与癌细胞之间的关系：肿瘤微环境与癌细胞狼狈为奸，可以促进癌细胞的生长和增殖，抵御免疫细胞的攻击。

如果能够改变肿瘤微环境，使得更多的免疫细胞来到肿瘤身边，那么对于免疫治疗来说，必定是一件事半功倍的事情。而抗血管生成药——阿帕替尼就是这样一种能够调节肿瘤微环境的药物。

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阿帕替尼增加T细胞浸润

减缓肿瘤生长

在现在的癌症治疗中，阿帕替尼常常用于改善化疗和靶向治疗的效果。同时，研究人员也发现，抗血管生成药可以解除肿瘤微环境对于免疫细胞抵御作用，在黑色素瘤、肾细胞癌和结肠腺癌中，抗血管生成药阿帕替尼联合免疫治疗都能使抗癌效果更上一层楼。

那么，在非小细胞肺癌中，是否也有这样的功效呢？

研究人员首先在小鼠模型中进行了试验，他们将低剂量、中剂量以及高剂量的阿帕替尼分别注射到非小细胞肺癌小鼠中。结果显示：

虽然中高剂量的阿帕替尼能够显著的抑制肿瘤细胞的生长，但是低剂量阿帕替尼不仅能延缓肿瘤细胞生长更能缓解肿瘤微环境内的缺氧情况。

更重要的是，低剂量阿帕替尼能够增加T细胞的浸润，有利于免疫治疗发挥作用。

果不其然，低剂量的阿帕替尼与PD-L1抑制剂联合治疗时，与其他治疗方式以及只用PD-L1治疗的小鼠相比，能够显著的延缓肿瘤组织的生长，提高生存期。

肿瘤体积明显缩小

Apa-60+αPD-L1：阿帕替尼联合PD-L1抑制剂

总体缓解率达55.6%

疾病控制率达到88.9%

小鼠实验的成功给予了研究人员极大的肯定和信心，让他们能够在进一步的晚期非小细胞肺癌患者中进行1B期临床试验。对9名接受治疗的患者进行至少27周的随访中，研究人员观察到，其中有5名患者都得到了部分缓解，另外有3名患者疾病得到了控制。

也就是说，在晚期非小细胞肺癌患者中，低剂量的阿帕替尼联合PD-L1抑制剂能够达到总体缓解率55.6%，疾病控制率88.9%的好成绩。

尤其是在这9名患者中有超过一半的患者（6名）都为PD-L1阴性。

在以往的很多研究中都显示，对于PD-L1阴性的患者，PD-1/PD-L1抑制剂的效果远没有PD-L1阳性的患者好，甚至无效。而周彩存教授的团队成功的改变了这一现状，用试验数据说话：即使是被预测为接受免疫治疗无效的患者，也能成功的逆转肿瘤生长，有效控制病情。

免疫治疗的联合使用在癌症治疗中屡见不鲜，从联合其他免疫检查点抑制剂到化疗，从PD-1联合CTLA-4到联合顺铂，多种药物的使用往往能带来意想不到的疗效。然而PD-1联合CTLA-4虽然效果出色，却价格高昂并且副作用较大。即使是单用PD-1，以目前国内上市的药物计算，一年也需花费数十万元，更何况是叠加另一款免疫检查点抑制剂CTLA-4呢？

如何使用更低廉的药物联合获得更好的治疗效果。周彩存教授的团队让我们看到了希望，据悉，抗血管生成药阿帕替尼已于年正式纳入国家医保药品目录，我国癌症患者可以以更低廉的价格获得治疗。接下来，希望研究团队能够在更多的人群中验证阿帕替尼联合免疫抑制剂的疗效，使其真正的走上临床，惠及更多的患者。

参考资料：

1、ShaZhao,etal.Low-doseapatiniboptimizestumormicroenvironmentandpotentiatesantitumoreffectofPD-1/PD-L1blockadeinlungcancer.CancerImmunologyResearch(),10./-.CIR-17-

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