多数随机对照临床试验（RCT）的目的是确定一种新的干预是否优于对照，即优效性试验（SuperiorityTrial）。非劣效研究的目的在于证明新的干预组不差于对照组。事实上非劣效性试验的目的是为了证实新的干预措施不如对照组的程度，不超过事先指定的基于主要研究终点的一个较小的量。这个量被称为非劣效性界值（non-inferioritymargin），或称为Δ。
非劣效研究的目的是证明新的干预跟标准治疗比疗效类似，或者略差，但是差距没有超过具有临床意义的程度（非劣效性界值），而同时新的干预措施在可获得性，成本，用药的便捷程度，安全性或者生活治疗方面具有优势。非疗效相关的优势，是开展非劣效研究的重要前提，如果没有这些优势，仅仅证明新的干预措施的疗效不劣于标准治疗，也不足以使新的干预措施获批或者被指南推荐。
非劣效研究由于其特殊的目的，在研究设计，实施，分析和解读方面对研究者提出了新的挑战。下面以发表在NEJM上的COMPARZ（PazopanibversusSunitinibinMetastaticRenal-CellCarcinoma）研究为例，介绍一下非劣效研究的设计，分析以及结果解读非劣效研究的设计。对于非劣效研究，要求存在一个已经被证实过有效的或者已经约定俗成广泛使用的标准治疗，基于安慰剂或者最佳支持治疗的对照研究在伦理学上是无法接受的。在非劣效研究中人群的入组要求和主要研究终点，应当与证实标准治疗疗效的关键三期临床的入组人群要求和主要研究终点保持一致。例如在COMPARZ研究中，标准治疗舒尼替尼在晚期肾透明细胞癌患者一线治疗中显著延长了患者的PFS，那么新的药物培唑帕尼，在研究设计中必须入组未接受过治疗的晚期肾透明细胞癌患者，主要研究终点设为PFS。
1非劣效界值的选择非劣效界值通常表示为主要研究终点的差值，在肿瘤临床研究中通常指ΔHR。非劣效界值的选择是非劣效研究设计成败的关键，如果Δ过大，超过了临床普遍接受的范围，即使研究结果是阳性，研究结果也很难被广泛接受；如果Δ过小，那么需要的样本量会非常大，研究可能无法进行。Δ的选择需要经过临床专家和统计学家的共同讨论确定。但是无论都不能超过有临床意义的差异范围，例如标准治疗组相对于安慰剂，可以降低死亡风险30%（HR=0.70）,在设置与标准治疗组进行非劣效比较的试验的界值时，Δ不能超过30%，否则就不能保证试验药物的效果优于安慰剂，通常取标准治疗与安慰剂差异的一半（15%）比较合适。以COMPARZ研究的设计为例，Sunitinib与干扰素效果的三期临床研究,采用的主要研究终点是PFS,HR=0.42，本研究的非劣效界值0.25，这就意味着培唑帕尼的疗效要达到帕谈的80%这就意味着培唑帕尼的疗效要达到帕谈的80%这就意味着培唑帕尼的疗效要达到舒尼替尼的80%。总之Δ的选择直接决定了非劣效研究的成败，需要综合考虑临床意义，安全性，成本和可接受程度等诸多方面决定。
2非劣效研究的实施非劣效研究必须以证实标准治疗疗效的三期临床研究为标杆和范本，研究者必须避免任何可能稀释新的干预组和标准治疗组之间疗效差异的行为，从而错误的得到非劣效的结论。
3非劣效研究的分析和结果解读虽然统计学家已经提出了针对非劣效研究直接进行检验的方法，根据P值（此处的P值不同于传统的差异性检验的P值，不可混为一谈）就可以判断非劣效研究是否达到统计学意义（Pfornoninferiority0.05,非劣效终点达到，研究阳性）。但是基于非劣效研究的特性，目前更加推荐的是方法是报道HR的双侧95%的可信区间（或者单侧的97.5%的可信区间），来判断非劣效研究是否成功。如果HR的双侧95%的可信区间的上限没有超过1+Δ，那么就可以认定新的干预组在主要研究终点上不劣于标准治疗。95%的可信区间的上限，是干预组劣与标准治疗组的差异的最大的估计，而干预组与标准治疗组疗效大小的最可能的估计是HR的点估计。以培唑帕尼为例，COMPARZ研究中培唑帕尼不劣于舒尼替尼，非劣效界值设为0.25;PFS的HR=1.05;95%CI,0.90to1.22。由于1..25,因此可以认定培唑帕尼在改善患者的PFS方面不劣于舒尼替尼。
4非劣效研究和优效性研究的转换一旦非劣效研究达到了非劣效终点，那么还可以进一步研究是否达到了优效。但是在优效性研究中，一旦没有达到研究终点，不可以在事后继续研究是否达到非劣效。否则有操纵数据的嫌疑。
COPMPARZ（PazopanibversusSunitinibinMetastaticRenal-CellCarcinoma）研究详解
背景：年发表在新英格兰上的对比舒尼替尼与干扰素效果的三期临床研究（NEnglJMed;:-24），确立了舒尼替尼作为晚期肾癌标准一线治疗的地位，而在另一个三期临床研究中，培唑帕尼相比于安慰剂，同样可以带来PFS的获益。跨研究的间接比较，暗示两者PFS的获益类似，而培唑帕尼相对于舒尼替尼具有安全性方面的优势。
目的：比较培唑帕尼与舒尼替尼在晚期肾癌一线治疗中的疗效。
研究设计：COMPARZ研究采用非劣效研究设计。主要研究终点为PFS，非劣效界值经临床专家和统计学家讨论后，确定为HR=1.25。（舒尼替尼与干扰素效果的三期临床研究,采用的主要研究终点同样是PFS,HR=0.42，本研究的非劣效界值0.25，这就意味着培唑帕尼的疗效要达到舒尼替尼的80%）。本研究共计入组例病人，按照1：1的比例随机分配到培唑帕尼和舒尼替尼组。
研究结果及解读：培唑帕尼与舒尼替尼相比，PFS的HR=1.05;95%CI,0.90to1.22。由于1..25，因此可以认定培唑帕尼在改善患者的PFS方面不劣于舒尼替尼。而两者PFS效果的最佳估计是1.05，几乎没有差异。OS的结果方面，HR=0.91;95%CI,0.76to1.08。说明培唑帕尼与舒尼替尼在延长患者生存方面效果也是没有差异的。研究还发现，接受Pazopanib治疗的患者疲乏，手足综合征和血小板减少症的发生率低于接受舒尼替尼治疗的患者。而且培唑帕尼在生活质量评价量表的14个指标中，有12个指标显著优于舒尼替尼。因此COMPARZ研究是一个非常成功的非劣效研究的例子，不但证明了在晚期肾癌患者的一线治疗中培唑帕尼与舒尼替尼相比具有相同的疗效，还进一步表明在安全性，患者生活质量等方面培唑帕尼存在显著优势，为晚期肾癌患者的一线治疗提供了新的选择。
专家简介
梁斐，助理研究员，复旦大学公共卫生学院硕士，医院临床统计中心统计师发表和已接受SCI文章十余篇，其中以共同第一作者在JCO(IF=24.)，JNCI(IF=12.)，以及MolecularCancerTherapeutics(IF=5.)发表论著各一篇，另有一篇已被EuropeanJournalofCancer接受（IF=6.）；以第一作者在NEJM(IF=72.)；JCO(IF=24.)发表Letter各一篇。MCC批号VOR有效期-06-14，过期资料，视同作废
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