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翻译：徐昊霆a；沈婉寄a；审校：金莹b

a中国科医院-温州医科大学联合培养硕士研究生；b中国科医院胸部内科

引用此文：MazieresJ,etal.CombinationofTrastuzumab,Pertuzumab,andDocetaxelinPatientsWithAdvancedNon-Small-CellLungCancerHarboringHER2Mutations:ResultsFromtheIFCT-R2D2Trial.JClinOncol.Jan24:JCO.doi:10./JCO.21..

摘要

目的

HER2外显子20插入和点突变是在1%-2%的非小细胞肺癌（NSCLC）患者中发现的致癌驱动基因，目前没有针对这一亚群患者的靶向治疗获批。我们前瞻性地评估了两种抗人表皮生长因子受体2（HER2）抗体曲妥珠单抗和帕妥珠单抗联合多西他赛的有效性。

方法

IFCT-R2D2试验是一项多中心、非随机的II期研究。研究纳入了经≥1线含铂方案治疗后进展的HER2突变晚期NSCLC患者。患者接受帕妥珠单抗的剂量为mg负荷剂量，后续mg;曲妥珠单抗的剂量为8mg/kg负荷剂量，后续为6mg/kg;多西他赛的剂量为75mg/m2；每3周一次。主要研究终点是客观缓解率（ORR）。其他研究终点包括缓解持续时间、无进展生存期和安全性（NCT）。

结果

45例患者入组并接受治疗。患者中位年龄为64.5岁（范围，31-84岁），35%为吸烟者，72%为女性，15%ECOG评分2分，30%有脑转移。客观缓解率为29%（n=13），58%的患疗效评价SD（n=26）。中位无进展生存期为6.8个月（95%CI，4.0-8.5）。确认缓解（n=13）患者的中位持续缓解时间为11个月（95%CI，2.9-14.9）。在64%的患者中观察到3/4级治疗相关的不良事件；没有患者因毒性而停止治疗。最常见的≥3级治疗相关不良事件是中性粒细胞减少症（33%），腹泻（13%）和贫血（9%）。

结论

曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和多西他赛三联疗法对HER2突变的经治晚期NSCLC可行且有效。这些结果突出了基于HER2抗体治疗策略的有效性，应考虑应用于这些患者。

背景介绍

对肺癌分子基础的研究已经让我们对肺肿瘤发生过程中的各种重要信号通路的失调，尤其是控制细胞存活和增殖的关键驱动基因突变有了深刻的认识。人表皮生长因子2（HER2;erbB-2/neu）是erbB受体酪氨酸激酶家族的一个成员。编码HER2的ERBB2基因是通过磷酸肌醇3-激酶和AKT激酶（PI3K-AKT）以及丝裂原激活的细胞外信号调节激酶和细胞外信号调节激酶（MEK-ERK）激活下游信号传导的主要增殖驱动基因。HER2没有已知的配体，而是通过与HER家族其他成员形成同源二聚体或异源二聚体激活。在乳腺癌中HER2过表达或基因扩增与对曲妥珠单抗敏感相关。HER2突变大多由第20号外显子的插入组成，导致受体的构成性激活，以及AKT和MEK下游信号通路激活。大约有1%-2%的非小细胞肺癌（NSCLC）患者被发现有HER2突变。

发现HER2突变已经有一段时间了，但由于其罕见性以及HER2突变、扩增和过表达之间的混淆，迄今为止很少有前瞻性研究。非特异性的HER2酪氨酸激酶抑制剂（TKIs），如奈拉替尼、阿法替尼、拉帕替尼和达克替尼，在探索研究中缓解率并不理想（表1）。20外显子插入特异性TKI药物，如TAK-、波齐替尼、吡咯替尼，显示出较好的疗效但具有不可忽视的副作用。回顾性研究表明，HER2抗体可能对HER2突变的肺癌更有效。近期，抗体偶联药物trastuzumabemtansine和trastuzumabderuxtecan显示出良好的缓解率，达到50%。然而，至今还没有药物被批准用于HER2突变的NSCLC。

值得注意的是，大多数用于治疗HER2突变肺癌的药物都来自于乳腺癌临床研究。治疗HER2突变乳腺癌最有效的策略之一是将两种HER2抗体pertuzumab和trastuzumab与传统化疗药物多西他赛联合使用，众所周知，多西他赛是乳腺癌和肺癌的标准治疗方案。因此，我们假设这种三联疗法可能对NSCLC有效。我们在此报告了这种三联疗法在一项开放标签的II期研究中的安全性和有效性。

方法

患者

主要入组标准：组织学或细胞学证实的无法手术且不适合放射治疗的III期或IV期HER2突变的（20外显子突变或密码子和之间的插入，包括密码子的12-bp四个氨基酸[YVMA]的插入，3-bp插入-置换G＞VC复杂突变以及LS和GC点突变）非鳞状NSCLC。这些突变和插入是已知的致癌性变异。突变分析是通过法国国家癌症研究所（INCa）认证的实验室按照有效的程序进行的二代测序，并提交给研究的两位主要研究者批准。其他入组标准为：至少接受过一次铂类治疗，并有疾病进展的记录（前线治疗允许使用包括多西他赛在内的紫杉类药物），存在无症状或已治疗的脑转移，以前没有使用HER2抑制剂治疗，存在至少一个可以通过计算机断层扫描（CT）测量的病灶（RECISTv1.1），左心室射血分数（LVEF）≥50%，WHO表现指数为0、1或2。

研究设计

主要目标是评估曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗和多西他赛治疗HER2突变晚期NSCLC患者的疗效，以客观缓解率（ORR）衡量，ORR定义为根据RECIST1.1标准确认完全缓解或部分缓解的患者比例。需要在随后的时间点（至少4周后）进行疗效确认。主要研究终点是所有符合条件患者的ORR。次要研究终点是无进展生存期（PFS；定义为从入组到根据RECIST1.1标准评估的第一次疾病进展事件或因任何原因死亡的时间，以先发生者为准），缓解持续时间（从确认肿瘤缓解到疾病进展的时间），总生存期（OS；定义为从入组到死亡的时间），以及所有符合条件患者的安全性。安全性是通过不良事件（AEs）的发生率、性质和严重程度来衡量的。

治疗

帕妥珠单抗通过静脉注射（IV）给药，首剂负荷剂量为mgd1，每3周一次（21天一个周期），后续周期的剂量为mgd1。曲妥珠单抗通过IV给药，首剂负荷剂量为8mg/kgd2，每3周一次（21天一个周期），后续周期的剂量为6mg/kgd1，每3周一次。多西他赛通过IV给药，首剂负荷剂量为75mg/m2d2，每3周一次，后续剂量为75mg/m2d2，每3周一次。治疗持续至疾病进展或出现不可耐受的毒性。当出现多西他赛相关的毒性反应情况下，建议减少剂量，必要时停药，帕妥珠单抗和曲妥珠单抗作为维持治疗。

疗效评估

我们在基线时对肿瘤进行成像评估，然后每6周评估一次。根据RECIST1.1标准，基于胸部CTs、上腹部CTs和筛选时其他任何显示（可疑）靶病灶的异常图像对肿瘤疗效进行评估。脑部成像（磁共振成像或CT）仅在筛查时发现脑部病灶的情况下进行强制性每6周复查。肿瘤评估一直进行到病情进展。

安全性和耐受性评估

在每次给药前和治疗最后一天的30天内进行不良反应（AEs）监测，但与研究药物有关的AEs除外，这些AEs需要随访到恢复或开始其他抗肿瘤治疗。AEs和实验室异常根据美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准（NCI-CTC-AE）5.0版进行分级。LVEF在第二周期的最后一周进行评估，此后每四个周期评估一次。

统计学设计和分析

R2D2试验是一项多中心、非随机、II期研究。在文献的基础上，我们认为ORR等于或低于P0=0.20是不可接受的。良好的ORR被定义为Pa=0.40或更高。该计算基于以下假设，考虑到符合要求的概率：P0=0.20；Pa=0.40；统计效能为0.90；I类错误率（单边）为0.05。真实ORR为P0=0.20的无效假设与单边选择进行检验。如果在42例患者中观察到14例或更多的疗效缓解，则拒绝无效假设。我们在年12月31日审查了随访数据。采用反向Kaplan-Meier方法计算中位随访时间。采用Kaplan-Meier方法估计生存概率和治疗持续时间。我们采用Cox模型估计了风险比和95%的可信区间。使用SAS软件9.4版本（Cary，NC）。该研究方案（仅在线）得到了法国国家伦理委员会的批准，在进行相关程序研究之前，已获得所有患者的书面知情同意。该研究是按照《赫尔辛基宣言》进行的。

结果

患者特征

从年5月到年10月，共筛选47名患者；最初纳入46名患者（一名患者因体力状况不佳被认为不符合入组条件），最终45名患者入组并接受研究治疗（一名患者在第一周期治疗前撤回治疗同意书；图1）。

患者特征见表2。中位年龄为64.5岁（范围为31-84岁），35%为吸烟者，72%为女性，%组织学为非鳞状细胞，15%美国东部肿瘤协作组体力状况评分为2，30.4%有脑转移。程序性死亡配体1（PD-L1）表达水平≥1%和≥50%的患者比例分别为36%和7%。没有发现其他肿瘤驱动基因（KRAS、EGFR、BRAF、ALK、ROS1和MET）与HER2第20号外显子突变共存。患者之前接受过治疗的比例：一线治疗（74%），二线治疗（22%），三线或更多（4%）。所有患者都接受过以铂类为基础的化疗，35.6%的患者接受过免疫检查点抑制剂治疗（阿替利珠单抗、纳武利尤单抗和帕博利珠单抗）。

疗效

中位治疗持续时间是4.9个月（0.03-15.9个月）。曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和多西他赛治疗的中位时间分别为4.9、4.9和3.4个月。

中位随访时间为12个月（95%CI，6.7-14.4），44例患者可进行主要终点评估。ORR为29%（n=13；95%CI，17.8至40.0），疾病稳定的患者比例为58%（n=26；95%CI，45.7-69.9）。评估缓解深度的瀑布图见图2。

此外，八名患者先前接受过紫杉类药物治疗（多西他赛n=2，紫杉醇n=6）。这8名患者的缓解率为25%（紫杉醇n=2），病情稳定率为75%。在6名以疾病稳定为最佳疗效的既往接受过紫杉类药物治疗患者中，对于其中5名患者，紫杉类药物是最近一次既往治疗。中位PFS时间为6.8个月（95%CI，4.0至8.5；图3A）。亚组分析未能确定任何具有更长PFS持续时间的亚组（图4）。1年PFS率为29%（95%CI，15.2至44.4；图3B）。达到客观缓解的患者的治疗持续时间、缓解时间和治疗缓解持续时间在图2的游泳图上显示。确认有疗效缓解的患者（n=13）的中位缓解时间为11个月（95%CI，2.9-14.9）。在审查时，15名患者（33%）仍在接受治疗。中位OS为17.6个月（95%CI，11.6-18.9）。在入组时有脑转移的患者中，共有14.3%（14人中有5人）出现疾病缓解，而在入组时没有脑转移的患者中，有35.5%（31人中有5人）出现疾病缓解（两组差异未达到统计学意义）。然而，我们没有关于中枢神经系统缓解的详细数据。

安全性

64%的患者出现了3/4级治疗相关的AEs。没有病人因为毒性而中断治疗。有1例患者在家猝死的报告，不能排除其与治疗药物的相关性。最常见的3级治疗相关AEs是中性粒细胞减少症（33%）、腹泻（13%）和贫血（9%）。3名（6.7%）患者出现1/2级呼吸困难（表3）。没有关于间质性肺部疾病的病例报告。20名患者（44.4%）至少有一次推迟治疗，平均推迟时间为12天。所有患者的平均治疗推迟次数为0.6次。有22名患者多西他赛剂量下调。

讨论

在此，我们首次报告了在HER2突变的肺癌中使用曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和多西他赛联合治疗的结果，该疗法被广泛用于HER2阳性乳腺癌。有趣的是，帕妥珠单抗和曲妥珠单抗都针对HER2受体，但与受体上的不同表位结合。此外帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗在治疗涉及HER2过度表达的疾病方面有潜在的作用，因为它们的作用模式是互补的。在CLEOPATRAIII期试验中，这两种抗体与多西他赛的组合在HER2阳性乳腺癌患者中进行了尝试，这项研究的结果近期进行了更新报告。对主要终点的分析显示，接受帕妥珠单抗、曲妥珠单抗联合多西他赛的患者的中位PFS明显长于接受安慰剂、曲妥珠单抗联合多西他赛的患者（风险比为0.62）。更新结果显示，三联疗法明显提高了中位OS至56.5个月，并扩展了以前显示这种药物组合疗效的分析结果。两个研究组的安全谱（包括心脏）是相似的。回顾性研究报道了曲妥珠单抗在HER2突变NSCLC中的疗效，结果令人感兴趣，而多西他赛是既往治疗失败的NSCLC的标准治疗方案。因此，我们旨在评估这种三联疗法在HER2突变肺癌患者中的疗效。

我们在此报告了接受帕妥珠单抗、曲妥珠单抗和多西他赛联合方案治疗的患者中，ORR为29%，PFS持续时间为6.8个月，反应时间为10个月。ORR低于我们最初的假设，在13名患者中观察到了缓解，而我们预先规定，如果在42例患者中观察到14例或更多的缓解，则拒绝无效假设。尽管如此，这些结果应根据这一患者群体的现有数据进行分析。对于既往接受过治疗的患者，无论其分子特征如何，标准的治疗方案是将紫杉类药物单药或与抗血管生成药物（雷莫芦单抗或贝伐单抗）联合使用。我们的结果与REVEL试验（OR23%，PFS4.5个月）和ULTIMATE试验（ORR22%，PFS5.4个月）的结果相比更有优势。此外，一项伞式试验（MyPathway）专门讨论了帕妥珠单抗和曲妥珠单抗对HER2扩增或过度表达患者的疗效。总体ORR为28%，但在NSCLC患者中只有13%（16例中的2例）。因此，我们认为这种三联治疗方案比其他组合或无化疗组合观察到的结果要好。最早专门针对HER2突变的NSCLC的研究主要是回顾性的，表明HER2可能是药物治疗的相应靶点，但未能确定最准确的治疗方法。在迄今为止最大的回顾性研究中，我们和其他人报告了曲妥珠单抗和化疗联合治疗的有趣结果。回顾性研究表明，阿法替尼作为单一疗法用于HER2突变的腺癌患者可以带来好处。对应地，在一项前瞻性试验中，Dziadziuszko等人未能证实阿法替尼的抗肿瘤活性。在一项试验中，对达克替尼在HER2突变或扩增的患者亚群中的疗效进行了评估，结果显示PFS较低（3个月），但在3名患者(12%)中明显产生了客观缓解。相反，在一项大型篮子研究中，7名患者接受拉帕替尼治疗后没有出现缓解。来那替尼在一项II期临床试验中进行了探索，包括单独使用和与坦西莫司联合使用。当联合使用时，产生了21%的ORR和4个月的PFS。最近，对特定的TKIs进行了研究。波齐替尼是一种针对HER2和EGFR第20号外显子插入的选择性抑制剂，在HER2第20号外显子突变的NSCLC患者中表现出抗肿瘤活性，ORR为50%（12例中有6例部分缓解）。Zhou等人也报道了一项II期研究，在接受吡咯替尼治疗的60例患者中，ORR为30%，PFS时间为6.4月。波齐替尼是另一种选择性HER2抑制剂，在一项单臂临床试验中，30名NSCLC患者的反应率为27%，PFS为5.5个月。

抗体偶联药物trastuzumabemtansine（T-DM1），包括抗HER2抗体，最近显示出有希望的结果。Li等人报道，在一项篮子试验中，用T-DM1治疗的18名患者的ORR为44%，PFS持续时间为5个月，最近更新的反应率为51%。trastuzumabderuxtecan抗体偶联药物（DS或T-DXd）表现出迄今为止最好的临床活性，ORR高（55%），反应持久（PFS为8.2个月）。总体而言，我们的结果与大多数TKIs相比更有优势，但比T-DXd的结果略差。对抗体偶联药物可能优于其他策略的解释，可能取决于其特定的作用机制。Li等人证明，HER2泛素化和内化，而不是其过表达，是抗HER2抗体-药物结合物adotrastuzumabemtansine和trastuzumabderuxtecan的内吞作用和由此产生的疗效的关键机制。这些发现在其他类型的肿瘤中也有报道，如乳腺癌和胃癌。

我们的联合疗法在与HER2抑制剂的竞争中的精确地位仍有待确定。虽然疗效可能不如T-DXd，但帕妥珠单抗、曲妥珠单抗和多西他赛联合用药广泛用于乳腺癌的治疗，其毒性特征也是众所周知的。特别是没有间质性肺病病例报道，而用T-DXd治疗有11.9%的患者可能具有限制性毒性。因此，拥有几种选择方案对这种不常见的疾病仍然很重要。此外，这种三联疗法方案，因其常规化疗和双靶向联合使用，可以被认为对既往治疗失败的患者是一种有价值的治疗方案。

我们的研究证实，NSCLC患者的HER2突变是可治疗的靶点，应系统地进行筛查。针对HER2的靶向治疗似乎是这些患者的最佳策略。将曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和多西他赛的联合使用从治疗乳腺癌外推到治疗肺癌似乎是可行和有前景的。

专家简介

中国科医院-温州医科大学联合培养硕士研究生

沈婉寄

中国科医院-温州医科大学联合培养硕士研究生

金莹

中国科医院胸部内科副主任医师

浙江省卫生高层次人才“医坛新秀”培养对象

中国抗癌协会肿瘤标志专委会肿瘤伴随诊断与治疗专委会副主任委员

浙江省抗癌协会肿瘤内科专委会青年委员

浙江省医师协会肿瘤精准治疗专委会青年委员

中国医药教育协会肺部肿瘤专委会委员

浙江省放射肿瘤学重点实验室成员

广东省高层次人才评审专家库专家

获中国抗癌协会科技进步二等奖一项（排名第4）；以第一作者身份发表的论文被NCCN鼻咽癌指南作为2B类证据引用；主持及参与多项国家级及国际合作课题；以第一/共一作者身份在NatureCommunications,ClinicalCancerResearch,Oncogene,EurJCancer等著名科学期刊发表论著

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